Maladies auto-immunes et auto-inflammatoires
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Sclérodermie systémique

La sclérodermie systémique associe une atteinte des petits vaisseaux et une fibrose de la peau et des organes profonds. Le pronostic dépend surtout des atteintes pulmonaire et cardiaque. Arsène Mekinian y travaille depuis Saint-Antoine sur l'immunologie de la maladie et comme co-auteur des cohortes nationales françaises.

Qu'est-ce que la sclérodermie systémique ?

La sclérodermie systémique est une maladie auto-immune rare. Trois mécanismes s'y associent : une atteinte des petits vaisseaux, un dérèglement du système immunitaire et une fibrose, c'est-à-dire un durcissement des tissus par accumulation de collagène. La maladie commence souvent par un phénomène de Raynaud, c'est-à-dire des doigts qui blanchissent au froid, parfois plusieurs années avant les autres signes. La peau s'épaissit ensuite, d'abord aux doigts et au visage, et la fibrose peut gagner les poumons, le cœur, le tube digestif et les reins.

On distingue deux grandes formes selon l'étendue de l'atteinte cutanée, la forme cutanée limitée et la forme cutanée diffuse, cette dernière évoluant en général plus vite. L'évolution est très variable d'un patient à l'autre, et ce sont les atteintes pulmonaire et cardiaque qui pèsent le plus sur le pronostic. Il n'existe pas de traitement agissant sur l'ensemble des atteintes : la prise en charge est organisée organe par organe, et s'appuie sur des immunosuppresseurs, des antifibrosants et des vasodilatateurs.

Son travail sur ce sujet

Son équipe de recherche, au Centre de recherche Saint-Antoine (Inserm UMR_S 938, Sorbonne Université), étudie les lymphocytes qui entretiennent la maladie. En 2019, dans Annals of the Rheumatic Diseases, elle a analysé par cytométrie en flux les lymphocytes T folliculaires auxiliaires circulants de 50 patients atteints de sclérodermie systémique et de 32 témoins sains. Ces cellules sont plus nombreuses chez les patients, davantage encore dans les formes diffuses et en présence d'une hypertension pulmonaire artérielle ; elles produisent plus d'interleukine 21 et poussent in vitro les lymphocytes B à se différencier en plasmablastes sécrétant des IgG et des IgM. Le blocage du récepteur de l'IL-21 ou l'ajout de ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/2, réduit cet effet dans l'éprouvette. Arsène Mekinian est dernier auteur et auteur correspondant de ce travail 1. Deux prolongements ont suivi sur la même série et sur une série voisine : dans Clinical and Experimental Rheumatology en 2021, les lymphocytes B régulateurs CD24hiCD38hi et CD24hiCD27+ sont diminués chez 50 patients par rapport à 32 témoins, la sous-population CD21low est augmentée, et le taux de lymphocytes B régulateurs CD24hiCD27+ varie en sens inverse de celui des T folliculaires auxiliaires 2 ; dans Clinical and Experimental Immunology en 2022, les monocytes 6-sulfo LacNAc sont augmentés chez 36 patients par rapport à 26 témoins, corrélés à l'expansion des T folliculaires auxiliaires, mais produisent moins d'interleukine 12 in vitro 3. Une revue de synthèse de l'équipe, parue dans Journal of Translational Medicine en 2021, rassemble ces données et les cibles thérapeutiques envisagées 4. Un travail antérieur, le seul article original de sclérodermie dont il soit premier auteur, avait décrit en 2017 une diminution des cellules T invariantes associées aux muqueuses et des lymphocytes T gamma delta dans le sang des patients, sans corrélation avec la CRP, le BNP, l'atteinte pulmonaire ni le score cutané ; le résumé de cet article ne donne pas l'effectif étudié 5.

De cette immunologie découle un essai. Dans le cadre de TRANSREG, essai ouvert de phase IIa en panier conduit dans plusieurs maladies auto-immunes, neuf patients atteints de sclérodermie systémique sans atteinte d'organe sévère ont reçu de l'interleukine 2 à faible dose, un million d'unités internationales par jour pendant cinq jours puis une injection tous les quinze jours pendant six mois. Le critère principal, la fréquence des lymphocytes T régulateurs, était atteint au huitième jour, avec une multiplication par 1,8 plus ou moins 0,5 de leur proportion parmi les lymphocytes T CD4+ (p = 0,0015), sans variation significative des lymphocytes T effecteurs ni des lymphocytes B. Le traitement a été bien toléré, sans effet indésirable grave qui lui soit rattaché. Le score cutané de Rodnan modifié, le score de Valentini, la qualité de vie et les épreuves fonctionnelles respiratoires sont restés globalement stables à six mois. Les auteurs concluent que ce résultat ouvre la voie à des essais de phase II correctement dimensionnés. Arsène Mekinian est dernier auteur et auteur correspondant de cette publication de 2024 dans RMD Open 6.

Un second axe relie la sclérodermie à l'hématologie. En 2020, dans Rheumatology, quarante et un gènes fréquemment mutés dans les hémopathies myéloïdes ont été séquencés dans les cellules mononucléées du sang de 90 patients et de 44 donneurs sains. Quinze variants somatiques ont été détectés chez 13 des 90 patients (14 %) et quatre variants chez 4 des 44 donneurs (9 %), différence non significative sur l'ensemble (p = 0,58). L'écart apparaît chez les sujets jeunes : 25 % (6 sur 24) contre 4 % (1 sur 26) avant 50 ans (p = 0,045), 17 % (7 sur 42) contre 3 % (1 sur 38) avant 60 ans (p = 0,065), sans différence après 70 ans. Le gène le plus souvent touché est DNMT3A, avec sept variants. Aucune différence clinique majeure n'a été observée entre les patients avec et sans hématopoïèse clonale. Les auteurs écrivent explicitement que le sens de la relation, cause ou conséquence, reste à explorer. Arsène Mekinian est dernier auteur nommé de ce travail, publié au nom du réseau MINHEMON 7.

Sur les traitements, il signe plusieurs séries françaises. Une étude rétrospective de 2018 dans Autoimmun Reviews a réuni 13 patients traités par rituximab à Saint-Antoine, comparés à 26 patients non traités, puis les a mis en commun avec 40 patients de la littérature : sur les 53 patients de l'analyse groupée, le score cutané de Rodnan médian passait de 18 à l'inclusion à 9 au sixième mois (p = 0,007) et 10 au dernier suivi (p = 0,0002), la capacité vitale forcée de 71 % à 84 % au douzième mois (p = 0,001) ; dans le sous-groupe des formes diffuses, 7 patients traités contre 14 non traités, la capacité vitale forcée gagnait 12 % contre une perte de 1,5 % sur 24 mois de suivi (p = 0,003). Il est dernier auteur et auteur correspondant 8. Une cohorte nationale rétrospective de 46 patients recrutés dans 19 centres français, publiée en 2017, a mesuré l'effet des immunoglobulines intraveineuses : amélioration des douleurs musculaires (74 % contre 20 %, p < 0,0001), de la faiblesse musculaire (45 % contre 21 %, p = 0,01), des douleurs articulaires (44 % contre 19 %, p = 0,02), des CPK et de la CRP, atteintes cutanée et cardiorespiratoire stables, dose quotidienne de corticoïdes abaissée, deux effets indésirables graves ; il y est troisième auteur 9. Il est également co-auteur de SEDUCE, essai randomisé contre placebo du sildénafil dans les ulcères digitaux ischémiques : 83 patients en intention de traiter, 192 ulcères, critère principal non atteint (rapport de risque de cicatrisation 1,33, intervalle de confiance 0,88 à 2,00, p = 0,18), avec une diminution significative du nombre moyen d'ulcères par patient à la huitième et à la douzième semaine 10. Enfin, une étude multicentrique appariée sur score de propension publiée en 2026 dans Journal of Autoimmunity a comparé 100 patients atteints de forme cutanée diffuse de mauvais pronostic, moitié traités par immunosuppression intensive suivie d'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, moitié traités de façon conventionnelle : survie globale à cinq ans identique (90 %), survie sans événement de 76 % contre 46 % (p = 0,021) et survie sans progression de 82 % contre 40 % (p = 0,001) en faveur de la greffe, mais toxicités de grade 4 ou plus chez 36 % contre 8 % (p < 0,001) et 2 % de mortalité liée à la procédure. Il y est quinzième auteur sur dix-huit 11.

Il est enfin co-signataire des grandes cohortes nationales françaises. L'étude de survie publiée en 2019 dans Arthritis Research & Therapy porte sur 625 patients incidents (493 femmes, 446 formes cutanées limitées) inclus entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2013 et suivis jusqu'au 1er juillet 2016 : 104 décès (16,6 %), survie de 98,0 %, 92,5 %, 85,9 % et 71,7 % à un, trois, cinq et dix ans, ratio standardisé de mortalité de 5,73 (intervalle de confiance 4,68 à 6,94) ; la méta-analyse associée rassemble 18 études et 11 719 patients pour la mortalité et 36 études et 26 187 patients pour les facteurs pronostiques 12. Sur la base de données nationale française, l'étude cardiaque de 2024 dans Rheumatology décrit 3 528 patients, dont 312 (10,9 %) avec une atteinte cardiaque spécifique à l'inclusion, et 1 646 patients analysables au suivi, avec 98 nouvelles atteintes cardiaques à cinq ans (taux d'événement de 11,15 %) et un excès de mortalité associé 13. Une analyse exploratoire de la même base, publiée la même année dans RMD Open sur 1 048 patients, estime par méthode causale un effet du sildénafil sur la dysfonction diastolique à trois ans et sur la baisse de la fraction d'éjection, sans effet retrouvé pour le bosentan, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ni l'iloprost 14. Il est 32e sur 34 auteurs nommés de la première et 35e sur 36 de la seconde. Il est aussi co-auteur d'une étude cas témoins multicentrique de 378 femmes, 129 avec phénotype vasculaire et 249 témoins appariées, recrutées dans 14 centres français entre juillet 2020 et juillet 2022, qui ne retrouve pas d'association entre antécédent de prééclampsie et phénotype vasculaire (5 cas soit 3,9 % contre 12 témoins soit 4,8 %, odds ratio 0,96, p = 0,9) 15 ; d'une enquête nationale de pratiques sur la pneumopathie interstitielle, à laquelle 93 praticiens ont répondu entre mai 2018 et juin 2020 16 ; et d'une étude pilote lilloise de tomographie par émission de positons au 18F-FDG dans la pneumopathie interstitielle, portant sur 36 patients ayant eu un examen parmi les 545 suivis dans ce centre, dont 22 avec pneumopathie interstitielle 17.

Un travail plus récent porte sur l'atteinte digestive, fréquente et mal expliquée. Une étude observationnelle prospective menée à Saint-Antoine a inclus 90 patients de décembre 2019 à septembre 2021, avec questionnaires, prélèvements sanguins et de selles et imagerie : 93,3 % avaient des manifestations œsogastriques, 67,8 % des manifestations intestinales et 18,9 % des manifestations anorectales ; le tabagisme était significativement associé aux formes digestives sévères et la dénutrition allait de pair avec davantage d'atteintes cardiaque et pulmonaire ; l'analyse en classification hiérarchique isole trois groupes de patients, dont un associant atteinte cardiaque et atteinte digestive. Il en est dernier auteur et auteur correspondant 18. Dans la même direction, il est investigateur coordonnateur de SCLEROMICROBIO, étude observationnelle de cohorte de l'AP-HP sur le microbiote intestinal au cours de la sclérodermie systémique (NCT04791280), menée à Saint-Antoine, dont la fiche publique annonce un début effectif le 31 mars 2021 et un objectif de 200 participants. Cette fiche n'a pas été actualisée depuis le 21 juin 2022 et ClinicalTrials.gov la classe en statut inconnu ; aucun résultat n'y est déposé et aucun résultat n'est attribué ici à cette étude. Il est par ailleurs membre du conseil d'administration et du conseil scientifique du Groupe francophone de recherche sur la sclérodermie, où il est inscrit comme interniste à l'hôpital Saint-Antoine (page de l'équipe du GFRS, relevée le 8 septembre 2026).

Où la prise en charge est organisée

La prise en charge est assurée au service de médecine interne de l'hôpital Saint-Antoine (AP-HP, Sorbonne Université), qui participe au département médico-universitaire consacré à l'inflammation, à l'immunopathologie et aux biothérapies, désigné DHU i2B jusque vers 2019 puis DMU 3iD et DMU i3 dans les affiliations de ses publications. Le suivi est pluridisciplinaire : pneumologie et explorations fonctionnelles respiratoires pour la pneumopathie interstitielle, cardiologie et échographie pour l'atteinte cardiaque et l'hypertension pulmonaire, dermatologie pour les ulcères digitaux, gastro-entérologie et nutrition pour l'atteinte digestive, néphrologie en cas de crise rénale. Les travaux de recherche de l'équipe sont conduits au Centre de recherche Saint-Antoine (Inserm UMR_S 938), affiliation qui figure sur ses publications de sclérodermie depuis 2017.

La sclérodermie systémique relève en France du réseau des centres de référence et de compétence des maladies auto-immunes et systémiques rares coordonné par la filière FAI²R, et fait l'objet d'un protocole national de diagnostic et de soins publié sous l'égide de la Haute Autorité de santé. Le Groupe francophone de recherche sur la sclérodermie fédère les équipes francophones travaillant sur la maladie et porte les cohortes nationales citées plus haut. Les décisions complexes se prennent en réunion de concertation pluridisciplinaire, et les traitements intraveineux relèvent de l'hôpital de jour.

Ce que l'on ne sait pas

Les résultats d'immunologie décrits plus haut sont des observations biologiques, pas des preuves thérapeutiques. L'effet du ruxolitinib sur les lymphocytes T folliculaires auxiliaires n'a été observé qu'in vitro, sur des cellules mises en culture, et aucun essai clinique de ce médicament dans la sclérodermie systémique n'est rapporté dans ces travaux. Les séries de 50 patients, de 36 patients ou de 90 patients sont monocentriques et n'ont pas été répliquées de façon indépendante.

L'essai d'interleukine 2 à faible dose porte sur neuf patients, il est ouvert, sans bras de comparaison et sans placebo, et son critère principal est biologique et non clinique. La stabilité observée des scores cutanés et des épreuves respiratoires à six mois ne peut pas être interprétée comme un effet du traitement, faute de groupe témoin et d'une durée suffisante. La place réelle de l'interleukine 2 à faible dose dans cette maladie reste à établir.

Les travaux de traitement qu'il signe sont, pour l'essentiel, rétrospectifs. La série rituximab comptait 13 patients traités et pose les problèmes classiques de ce type de données : indication choisie par le clinicien, comparaison non randomisée, mise en commun avec des cas de la littérature hétérogènes. L'étude sur les immunoglobulines intraveineuses est rétrospective et sans groupe témoin. L'étude appariée de 2026 sur l'immunosuppression intensive suivie d'autogreffe est rétrospective : l'appariement sur score de propension réduit les différences mesurées entre les groupes mais ne remplace pas une randomisation, et le prix de l'efficacité observée est une toxicité sévère chez plus d'un tiers des patients greffés et une mortalité liée à la procédure de 2 %. Dans SEDUCE, essai pourtant randomisé et contrôlé, le critère principal n'a pas été atteint en intention de traiter, les auteurs l'attribuant en partie à un taux de cicatrisation inattendu sous placebo.

Sur les cohortes nationales, sa position est celle d'un co-auteur parmi trente ou trente-cinq : ces études décrivent des associations et des incidences, non des relations de cause à effet. L'analyse des vasodilatateurs est présentée par ses auteurs comme exploratoire et demande confirmation. Le sens de la relation entre hématopoïèse clonale et sclérodermie n'est pas tranché. Enfin, l'étude sur le microbiote intestinal n'a publié aucun résultat et sa fiche publique n'est plus actualisée depuis 2022 : ce qu'elle montrera n'est pas connu.

Pour situer ces travaux dans le cadre international en vigueur, et sans qu'il en soit signataire, la mise à jour 2023 des recommandations européennes de traitement de la sclérodermie systémique (Del Galdo et coll., Annals of the Rheumatic Diseases 2025, PMID 39874231) comporte 22 recommandations réparties en huit domaines cliniques, avec des ajouts portant surtout sur la fibrose cutanée et la pneumopathie interstitielle. Cette référence n'est pas de lui.

Références

Travaux publiés auxquels il a participé, sur ce sujet. Liste établie à partir d'Europe PMC.

Page rédigée pour information générale. Elle ne remplace pas un avis médical individuel. Mise à jour : 9 septembre 2026.