Maladies auto-immunes et auto-inflammatoires
Accueil · Domaines d'expertise

Traitements immunomodulateurs

Plutôt que de supprimer la réponse immunitaire, certains traitements cherchent à la rééquilibrer. C'est le principe de l'interleukine-2 à faible dose, étudiée dans plusieurs maladies auto-immunes et dans l'échec répété de grossesse.

L'immunomodulation rassemble des traitements qui cherchent à corriger une réponse immunitaire déréglée plutôt qu'à l'éteindre. L'interleukine-2 à faible dose, l'azacitidine, les biothérapies et les inhibiteurs de voies de signalisation relèvent de cette intention commune, par des moyens différents.

Un mécanisme plausible ne dit rien de l'effet obtenu chez des patients, ni de sa durée.

Les travaux auxquels participe Arsène Mekinian portent sur ces stratégies, dans les maladies auto-immunes systémiques, dans les manifestations inflammatoires associées aux hémopathies myéloïdes et dans les fausses couches précoces à répétition. Cette page rassemble ce que ces travaux ont mesuré, et ce qu'ils n'ont pas établi.

Ce qui établit son expertise sur ce domaine

Ce qu'il coordonne ou dirige.

  • Essai FaCIL-2, NCT03970954, interleukine-2 à faible dose dans les fausses couches précoces à répétition inexpliquées. Il y a été directeur d'étude du site Saint-Antoine, mention « Study Director » du registre ; l'investigateur principal était le Pr David Klatzmann. L'essai a été terminé le 20 mars 2024 et aucun résultat n'a été déposé sur le registre ; les résultats ne sont disponibles que sous forme de prépublication non validée par les pairs. Source : ClinicalTrials.gov.
  • Essai GFM-AZA-SAID, NCT02985190, azacitidine dans les manifestations auto-immunes et inflammatoires cortico-dépendantes ou réfractaires associées aux syndromes myélodysplasiques. Il en a été l'investigateur principal, le Study Director étant le Pr Pierre Fenaux ; l'essai, promu par le Groupe francophone des myélodysplasies, a été terminé le 30 août 2022. Source : ClinicalTrials.gov.

Sa place dans les publications de ce domaine. Sur les 14 références citées en fin de page, Arsène Mekinian est premier auteur de 3, dernier auteur de 3, et auteur correspondant de 4. Il est signataire des quatorze, et aucune référence citée n'est d'un autre auteur. Deux d'entre elles, le texte d'une page de 2026 dans un supplément de La Revue de médecine interne et la prépublication medRxiv de 2025, n'ont pas de notice MEDLINE : leur position d'auteur n'est pas vérifiable par les champs `FAU` et n'est donc comptée dans aucun des trois chiffres, qui portent sur les douze références restantes.

En recherche biomédicale, le premier auteur est en général celui qui a mené le travail au quotidien, et le dernier celui qui a conçu et encadré l'étude. Cet usage est décrit dans la littérature comme une pratique informelle et non comme une règle : les recommandations internationales laissent l'ordre des auteurs à la décision des auteurs eux-mêmes, et la lecture par la position devient imprécise quand la liste s'allonge. [Comment lire la place d'un auteur](/methode/place-des-auteurs/)

Des traitements qui corrigent un déséquilibre plutôt qu'ils ne suppriment une réponse

Le système immunitaire dispose de cellules chargées de freiner ses propres réactions, les lymphocytes T régulateurs. Quand ce frein est insuffisant, la réponse immunitaire peut se retourner contre l'organisme, ou contre la grossesse.

Un traitement immunomodulateur ne cherche pas à supprimer cette réponse comme le ferait un immunosuppresseur classique. Il cherche à la remettre en équilibre.

L'interleukine-2 est un messager naturel du système immunitaire. Administrée à dose très faible, elle stimule surtout les lymphocytes T régulateurs. Il faut la distinguer de l'interleukine-2 à forte dose, employée en cancérologie, qui relève d'un tout autre usage.

Une deuxième idée, différente, concerne certaines maladies inflammatoires de l'adulte : l'inflammation y provient d'un clone de cellules de la moelle osseuse porteur d'une mutation acquise. Agir sur l'inflammation seule ne suffit alors pas, et la stratégie consiste à viser le clone lui-même, avec un agent hypométhylant comme l'azacitidine.

Une troisième famille, les biothérapies et les inhibiteurs de voies de signalisation, bloque une molécule ou une voie précise.

Du mécanisme immunologique à la preuve clinique

Aucune de ces approches ne vaut par principe. Chacune se mesure chez des patients, sur un critère défini à l'avance.

Les travaux décrits ci-dessous séparent donc ce qui a été mesuré sur les cellules de ce qui a été observé sur l'état des patients.

Axes de recherche

Interleukine-2 à faible dose dans les maladies auto-immunes systémiques. Les essais cités mesurent l'expansion des lymphocytes T régulateurs obtenue par une même dose faible dans des maladies différentes, et rapportent les scores cliniques relevés en parallèle.

Interleukine-2 à faible dose dans les fausses couches précoces à répétition inexpliquées. L'essai FaCIL-2 et la revue avec méta-analyse de 2016 portent sur cette approche dans une situation où aucune indication n'est validée : l'effet immunologique y est mesuré, l'effet sur la naissance vivante ne l'est pas.

Agents hypométhylants dans les manifestations inflammatoires d'origine clonale. Les travaux sur l'azacitidine portent sur les manifestations auto-immunes et inflammatoires associées aux syndromes myélodysplasiques et sur le syndrome VEXAS, où la cible est le clone médullaire et non l'inflammation seule.

Blocage ciblé d'une voie de signalisation. Les essais sur le tocilizumab dans l'artérite de Takayasu et dans le syndrome de Sjögren, ainsi que l'analyse rétrospective des inhibiteurs de JAK dans le syndrome VEXAS, rapportent des résultats divergents selon la maladie.

Sélection des patients. Aucun des travaux cités ne rapporte de marqueur distinguant les patients qui répondent de ceux qui ne répondent pas.

Interleukine-2 à faible dose dans les maladies auto-immunes

TRANSREG — NCT01988506 a évalué l'interleukine-2 à faible dose dans onze maladies auto-immunes réunies en un seul essai ouvert. La question posée était de savoir si la même dose peut agir sur le même mécanisme dans des maladies différentes.

Quarante-six patients atteints d'une forme légère à modérée de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante, de lupus érythémateux systémique, de psoriasis, de maladie de Behçet, de granulomatose avec polyangéite, de maladie de Takayasu, de maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique, d'hépatite auto-immune ou de cholangite sclérosante ont reçu un million d'unités par jour pendant cinq jours, puis une injection toutes les deux semaines pendant six mois.

Le traitement a été bien toléré quelles que soient la maladie et les traitements associés. Une expansion et une activation spécifiques des lymphocytes T régulateurs ont été observées chez tous les patients, sans activation des lymphocytes T effecteurs.

Les auteurs écrivent qu'une indication d'efficacité clinique potentielle a été observée et concluent que ce résultat justifie de lancer des essais de phase II d'efficacité. Arsène Mekinian y signe pour le service de médecine interne de l'hôpital Saint-Antoine, dix-septième des vingt-sept auteurs nommés (Annals of the Rheumatic Diseases, 2019).

Le même dispositif a ensuite été élargi. Un essai ouvert de phase 2a en panier a traité quatre-vingt-un patients atteints de l'une de treize maladies auto-immunes, avec pour critère principal la variation des lymphocytes T régulateurs au huitième jour. L'expansion a été retrouvée dans les treize maladies, sans activation des lymphocytes effecteurs.

Les scores cliniques propres à chaque maladie se sont améliorés dans cinq des six cohortes comptant au moins six patients, à savoir la spondylarthrite ankylosante, le lupus, la maladie de Behçet, le syndrome de Sjögren et la sclérodermie systémique. L'urticaire a été le seul effet indésirable grave lié au traitement. Il est treizième des vingt et un auteurs nommés (Journal of Autoimmunity, 2024).

C'est dans la sclérodermie systémique qu'il porte le travail comme dernier auteur et auteur correspondant. Neuf patients sans atteinte d'organe sévère, inclus dans le cadre de TRANSREG, ont reçu un million d'unités internationales par jour pendant cinq jours, puis une injection toutes les deux semaines pendant six mois.

Le critère principal a été atteint au huitième jour : la fréquence des lymphocytes T régulateurs parmi les lymphocytes T CD4 positifs a augmenté d'un facteur 1,8 plus ou moins 0,5 (p = 0,0015), sans modification significative des lymphocytes T effecteurs ni des lymphocytes B.

Le score cutané de Rodnan modifié et le score de Valentini sont restés globalement stables à six mois, de même que les mesures d'activité et de sévérité, la qualité de vie et les épreuves fonctionnelles respiratoires. Le traitement a été bien toléré, sans effet indésirable grave lié au traitement.

Les auteurs concluent que ce résultat ouvre la voie à des essais de phase II correctement dimensionnés, autrement dit que l'efficacité clinique reste à démontrer. Il est onzième et dernier des onze auteurs nommés, et auteur correspondant (RMD Open, 2024).

Deux publications décrivent l'usage de l'interleukine-2 à faible dose hors du cadre de ces essais. La première rapporte trois patients atteints d'un syndrome myélodysplasique et d'une manifestation dysimmunitaire associée, respectivement une pseudopolyarthrite rhizomélique, une polychondrite atrophiante avec syndrome de Sweet, et une vascularite cutanée et articulaire.

Tous trois étaient dépendants des corticoïdes et réfractaires aux biothérapies ou à l'azacitidine. Ils ont reçu un à un million et demi d'unités par jour pendant cinq jours, puis toutes les deux semaines. Le traitement a permis une amélioration clinique et une épargne cortisonique chez deux patients sur trois, sans effet indésirable grave et sans progression de la maladie, et les auteurs concluent qu'une étude contrôlée est nécessaire. Il est huitième des neuf auteurs nommés, l'article portant en outre la signature du réseau MINHEMON, qui n'entre pas dans le décompte des auteurs (Rheumatology, Oxford, 2021).

La seconde est une lettre de 2022 consacrée à une cohorte d'utilisation hors autorisation de mise sur le marché de l'interleukine-2 à faible dose dans des maladies auto-immunes systémiques, dont il est sixième et dernier auteur nommé et auteur correspondant. La notice MEDLINE de cette lettre ne comporte pas de résumé : aucun chiffre n'en est repris ici (Clinical and Experimental Rheumatology, 2022).

Interleukine-2 à faible dose et fausses couches précoces à répétition

En immunologie de la reproduction, la question est posée depuis longtemps dans ses travaux. En 2016, il est premier des neuf auteurs nommés d'une revue avec méta-analyse consacrée à la place de l'immunomodulation dans les fausses couches à répétition et les échecs d'implantation inexpliqués.

Les chiffres qu'elle rassemble viennent de la littérature analysée et non de ses propres patients : un bénéfice modeste de la progestérone sur la naissance vivante, avec un odds ratio de 1,38 (intervalle de confiance à 95 pour cent : 1,07 à 1,77) et une hétérogénéité importante entre les études (p = 0,01, I2 = 78 pour cent). La conclusion appelle à démontrer l'efficacité de ces traitements et à définir les sous-groupes de patientes concernées (American Journal of Reproductive Immunology, 2016).

FaCIL-2 — NCT03970954 a porté cette question sur l'interleukine-2 à faible dose. C'est un essai de phase 1 et 2, ouvert, à groupe unique, promu par l'AP-HP avec la société Iltoo Pharma comme collaborateur, conduit sur trois sites de l'AP-HP, Saint-Antoine, Tenon et Trousseau, chez des femmes de 18 à 40 ans ayant au moins cinq fausses couches précoces consécutives avant quatorze semaines d'aménorrhée et inexpliquées après bilan.

L'investigateur principal est le Pr David Klatzmann. Arsène Mekinian y est directeur d'étude, mention « Study Director » du registre, et responsable du site Saint-Antoine, aux côtés du Pr Gilles Kayem pour Trousseau. Le registre affiche dix-huit participantes incluses, un début d'étude le 5 janvier 2021, une fin d'étude le 20 mars 2024, et aucun résultat déposé.

Les résultats de cet essai ne sont disponibles que sous forme de prépublication, déposée sur medRxiv le 16 juin 2025, dont Arsène Mekinian est le premier des huit auteurs. Cette prépublication n'est pas validée par les pairs : aucun relecteur indépendant n'a contrôlé ses données ni ses analyses, elle peut encore être modifiée, et elle ne se cite pas comme une publication scientifique établie. Les résultats ont été diffusés sous forme de prépublication et doivent être interprétés comme tels.

Elle décrit quinze femmes traitées par trois millions d'unités par jour pendant cinq jours par cycle, à partir du dixième jour suivant le début des règles, pour cinq cycles au plus. Le critère principal a été atteint, avec une multiplication moyenne par 2,0 des lymphocytes T régulateurs circulants au huitième jour (p inférieur à 0,001).

Huit grossesses sont rapportées, dont quatre évolutives à douze semaines, aboutissant à trois naissances vivantes et une fausse couche tardive à vingt semaines. Neuf patientes supplémentaires, traitées hors essai à titre compassionnel et sans suivi immunologique, ont eu cinq grossesses et deux naissances vivantes.

La page medRxiv signale depuis un texte d'une page paru en juin 2026 dans un supplément de La Revue de médecine interne (volume 47, supplément S1, page A49, cinq auteurs, Arsène Mekinian premier) : ce texte n'est pas indexé dans PubMed et ne tient pas lieu de publication complète des résultats dans une revue à comité de lecture.

Azacitidine et manifestations inflammatoires d'origine clonale

Sur le versant hématologique, la stratégie change de cible : il s'agit d'agir sur le clone médullaire.

Il est premier des trente-six auteurs nommés, et auteur correspondant, d'un essai prospectif de phase II d'azacitidine dans les manifestations auto-immunes et inflammatoires systémiques cortico-dépendantes ou réfractaires et dans le syndrome VEXAS associés aux syndromes myélodysplasiques et à la leucémie myélomonocytaire chronique, paru en 2022 sous forme de lettre dans Leukemia. La notice MEDLINE de cette lettre ne comporte pas de résumé, aucun chiffre n'en est donc repris ici.

Deux études de registre complètent ce tableau. En 2022, à partir d'un registre national français de cent seize patients atteints du syndrome VEXAS, l'azacitidine a été évaluée chez onze patients ayant un syndrome myélodysplasique associé, avec une réponse clinique chez cinq d'entre eux, soit 46 pour cent ; il est dix-septième et dernier des dix-sept auteurs nommés (British Journal of Haematology, 2022).

En 2025, l'étude rétrospective multicentrique du groupe FRENVEX a porté sur quatre-vingt-huit patients ayant un syndrome VEXAS confirmé génétiquement, dont 80 pour cent remplissaient les critères OMS 2022 de syndrome myélodysplasique. La réponse inflammatoire a été de 41 pour cent à six mois et de 54 pour cent à douze mois.

Une réponse moléculaire, définie par une baisse d'au moins 25 pour cent de la fréquence allélique du variant UBA1, a été observée chez 65 pour cent des patients, et l'indépendance transfusionnelle en globules rouges chez 65 pour cent également. Les infections, chez 34 pour cent, et les cytopénies, chez 36 pour cent, ont été fréquentes, surtout pendant les trois premiers cycles. Les auteurs concluent que ces résultats justifient des essais prospectifs de plus grande taille. Il est cinquante-troisième des cinquante-quatre auteurs nommés (Blood, 2025).

Biothérapies et inhibiteurs de voies de signalisation

Une stratégie ne se juge que sur un critère clinique fixé à l'avance, et ses travaux montrent que le résultat n'est pas toujours celui qu'on attendait.

TOCITAKA — NCT02101333, prospectif, multicentrique et ouvert, a inclus treize patients atteints d'une artérite de Takayasu et jamais traités, qui ont reçu une corticothérapie à 0,7 mg par kilogramme et par jour et sept perfusions mensuelles de tocilizumab à 8 mg par kilogramme.

Six patients sur treize, soit 54 pour cent, ont atteint le critère principal, c'est-à-dire l'arrêt des corticoïdes après sept perfusions, avec une baisse significative de l'activité de la maladie à six mois. Parmi les onze patients en rémission à six mois, cinq, soit 45 pour cent, ont rechuté dans les douze mois suivant l'arrêt du tocilizumab, ce qui conduit les auteurs à conclure qu'un traitement d'entretien est nécessaire. Il est premier des vingt et un auteurs nommés et auteur correspondant, l'article portant en outre la signature du réseau français Takayasu (Arthritis Research & Therapy, 2020).

À l'inverse, l'essai randomisé en double aveugle contre placebo qui a évalué le blocage du récepteur de l'interleukine-6 dans le syndrome de Sjögren primitif, chez cent dix patients répartis entre tocilizumab et placebo, n'a pas montré d'amélioration. À la vingt-quatrième semaine, le critère principal était atteint chez 52,7 pour cent des patients du groupe tocilizumab, soit 29 sur 55, et chez 63,6 pour cent du groupe placebo, soit 35 sur 55. Il est onzième des trente-neuf auteurs nommés (Annals of the Rheumatic Diseases, 2021, essai NCT01782235).

Enfin, une analyse rétrospective internationale de trente patients atteints du syndrome VEXAS et traités par différents inhibiteurs de JAK a conclu en faveur du ruxolitinib, avec des rémissions cliniques et une réduction de la corticothérapie chez la majorité des patients traités par cette molécule ; il est sixième des vingt-cinq auteurs nommés (Blood, 2022).

Une prise en charge multidisciplinaire

Ces traitements ne sont pas des traitements de routine. Ils relèvent soit d'essais cliniques enregistrés, avec des critères d'inclusion publiés en même temps que l'essai, soit de décisions collégiales prises maladie par maladie et situation par situation.

Les travaux cités ci-dessus ont été conduits depuis le service de médecine interne de l'hôpital Saint-Antoine (AP-HP, Sorbonne Université), rattaché au centre de référence des maladies auto-inflammatoires et des amyloses.

Pour tout le versant interleukine-2, ils associent le département de biothérapies et le centre d'investigation clinique en biothérapies de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière, qui assure le suivi immunologique des patients, ainsi que l'unité de recherche clinique qui en assure l'analyse statistique. L'essai FaCIL-2 a réuni trois hôpitaux de l'AP-HP, Saint-Antoine, Tenon et Trousseau, avec l'AP-HP comme promoteur.

Les travaux sur les manifestations dysimmunitaires associées aux hémopathies myéloïdes et sur le syndrome VEXAS passent par des réseaux multicentriques nationaux, nommés dans les publications elles-mêmes : le réseau MINHEMON, le groupe FRENVEX pour le syndrome VEXAS, le Groupe francophone des myélodysplasies, et le réseau français Takayasu pour les vascularites des gros vaisseaux.

Ce sont ces réseaux qui permettent de réunir, dans des maladies rares, des effectifs suffisants pour mesurer autre chose qu'une impression.

Ce qui reste à démontrer

L'efficacité clinique de l'interleukine-2 à faible dose n'est pas démontrée. Aucun des essais publiés auxquels il a participé ne comporte de groupe témoin : TRANSREG et l'essai en panier de 2024 sont des essais ouverts, dont le critère principal est immunologique, la variation des lymphocytes T régulateurs, et non clinique.

La conclusion même de l'article de 2019 est qu'il reste à lancer des essais de phase II d'efficacité. Dans la sclérodermie systémique, neuf patients ont été traités et les scores sont restés stables sur six mois : une stabilité observée sans groupe de comparaison ne s'attribue pas au traitement.

Dans les fausses couches précoces à répétition, le point est plus net encore. L'essai FaCIL-2 est ouvert, à groupe unique, et ses résultats ne sont pas validés par les pairs. Le registre indique dix-huit participantes incluses, la prépublication en analyse quinze : cet écart n'est pas expliqué par les documents publics.

Le nombre de grossesses et de naissances vivantes rapporté porte sur quelques femmes, sans comparateur, et ne permet aucune estimation d'un taux de réussite. Les neuf patientes traitées hors essai à titre compassionnel ne constituent pas une pratique et ne sont pas une donnée d'essai. La prépublication elle-même conclut à la nécessité d'un essai contrôlé, avec un traitement prolongé au début de la grossesse.

Autrement dit, l'effet de l'interleukine-2 à faible dose sur la naissance vivante reste une question ouverte, et cette approche n'a pas d'indication validée dans cette situation.

Les données hors essai reposent sur de très petits effectifs, trois patients pour le rapport de 2021, et sur une lettre de 2022 dont le résumé n'est pas disponible dans la notice MEDLINE. Pour l'azacitidine, l'étude FRENVEX de 2025 est rétrospective et sans comparateur, et ses auteurs demandent eux-mêmes des essais prospectifs de plus grande taille ; les résultats chiffrés de l'essai prospectif de phase II paru en 2022 ne figurent pas dans sa notice MEDLINE et ne sont donc pas repris ici.

L'étude sur les inhibiteurs de JAK dans le syndrome VEXAS est rétrospective et porte sur trente patients : le choix du médicament y revenait au médecin, ce qui introduit une sélection que l'analyse ne corrige pas. Les données disponibles restent hétérogènes et de niveaux de preuve variables.

Un mécanisme plausible ne garantit rien. L'essai randomisé contre placebo du blocage du récepteur de l'interleukine-6 dans le syndrome de Sjögren, auquel il a participé, n'a pas montré d'amélioration à la vingt-quatrième semaine, avec un résultat numériquement plus favorable dans le groupe placebo. Dans l'artérite de Takayasu, près de la moitié des patients en rémission ont rechuté après l'arrêt du tocilizumab.

La question qui reste sans réponse, pour toutes ces stratégies, est celle du choix des patients : aucun marqueur publié dans ces travaux ne permet aujourd'hui de prédire qui répondra, ni pendant combien de temps.

Ces travaux sont par ailleurs collectifs, signés par des dizaines d'auteurs au sein de réseaux multicentriques ; la position d'Arsène Mekinian, indiquée pour chaque référence ci-dessous, dit la part qu'il y prend.

Les insuffisances relevées ci-dessus sont donc l'absence d'essai contrôlé avec un critère clinique fixé à l'avance et l'absence de marqueur prédictif de la réponse comme de sa durée.

Références

Travaux publiés auxquels il a participé, sur ce sujet. Liste établie à partir d'Europe PMC.

Page rédigée pour information générale. Elle ne remplace pas un avis médical individuel. Mise à jour : 19 septembre 2026.