Le texte de l'ACR sur le VEXAS : guidance, et non recommandation

Pourquoi ce texte existe

Le syndrome VEXAS a été individualisé en 2020 et plus de 450 cas ont été publiés depuis. Quand le panel se constitue, aucun document clinique ne s'adresse aux médecins qui prennent ces patients en charge : c'est ce que la section Méthodes de l'article donne comme point de départ, et c'est la raison d'être du travail.

L'American College of Rheumatology décrit ses documents de guidance comme une voie ouverte aux projets qui cherchent son endossement ou sa collaboration, qui n'entrent pas dans ses circuits de publication existants, et pour lesquels la communauté rhumatologique demande une orientation clinique. La définition dit exactement ce dont il s'agit ici : une maladie trop récente pour porter une recommandation fondée sur les preuves, et une demande de terrain qui n'attend pas que les preuves existent.

Le texte a été soumis le 13 décembre 2024, accepté le 25 avril 2025, mis en ligne le 11 août 2025 et paginé dans le numéro de mars 2026 d'Arthritis & Rheumatology. L'atelier fondateur a reçu le soutien de la filière FAI²R ; le texte porte l'endossement d'EuroBloodNet et de la société ISSAID.

Guidance et recommandation : où passe exactement la différence

La distinction n'est pas de vocabulaire. Elle se lit dans la méthode, et six points la fondent, tous écrits dans l'article.

Aucune revue systématique formelle. Les sous-groupes ont conduit une revue de la littérature de janvier 2020 à août 2024 sur PubMed et Medline, sur les articles en anglais et les résumés des congrès internationaux de rhumatologie et d'hématologie. L'article précise qu'aucune revue systématique formelle n'a été menée par les sous-groupes, la maladie étant trop récente et les données trop rares.

Tous les énoncés sont conditionnels. Les auteurs l'écrivent, et ils en donnent la raison : l'absence d'essai contrôlé randomisé dans le VEXAS. La méthode GRADE a servi à coter la qualité des preuves qui soutiennent chaque énoncé ; elle n'a pas produit de gradation de force entre énoncés forts et énoncés conditionnels.

Un tour de vote unique. Après l'atelier de deux jours tenu à Paris en mai 2024, le vote a été électronique et anonyme, par oui ou non, avec obligation de motiver un désaccord, et un seuil de consensus fixé à 80 % d'accord. Il n'y a pas eu de second tour. Tous les énoncés proposés ont franchi le seuil.

Un panel d'experts, et personne d'autre. Cinquante-sept membres, dix-huit pays, neuf disciplines : dermatologie, génétique, hématologie, immunologie, médecine interne, rhumatologie, maladies infectieuses, réanimation, anatomopathologie. L'article écrit que les représentants des patients n'ont pas été inclus. Sur ses recommandations de pratique clinique, l'ACR réunit au contraire un panel de patients, qui rend son avis juste avant la réunion du panel de vote, et fait siéger au moins deux de ses membres au panel de vote lui-même.

Les auteurs disent eux-mêmes ce qui manque. Leur conclusion indique que des recommandations fondées sur les preuves, élaborées avec la participation de partenaires patients, resteront à produire à mesure que les données s'accumuleront. Le texte se présente donc comme une étape, pas comme un point d'arrivée.

Les bases documentaires, elles, l'indexent comme une recommandation. La notice MEDLINE de l'article porte le type de publication Practice Guideline. Un moteur de recherche, un logiciel documentaire ou un outil de veille le présentera donc comme une recommandation de pratique. Ce n'est ni ce que dit l'ACR, ni ce qu'écrivent les auteurs. L'écart mérite d'être connu de qui cite ce texte dans un dossier ou dans une décision.

Ce que cela implique en pratique : un énoncé conditionnel décrit une conduite que le panel juge raisonnable en l'état des données, il n'a pas la portée d'une recommandation de pratique clinique et il ne dispense pas de la décision individuelle. Un accord de 100 % entre experts mesure leur accord, pas le niveau de preuve. Les auteurs qualifient d'ailleurs de faible la qualité des données qui soutiennent les considérations thérapeutiques, pour des raisons qu'ils nomment : biais de sélection, durée de suivi et précision insuffisantes dans le diagnostic du syndrome myélodysplasique associé, absence de définition standardisée de la réponse au traitement.

Vingt-huit énoncés, et ce que leur dispersion indique

Les énoncés se répartissent en quatre domaines : caractéristiques cliniques et biologiques (six), recherche de la mutation UBA1 (sept), diagnostic d'un syndrome myélodysplasique chez un patient VEXAS (quatre), évolution, facteurs pronostiques et prise en charge (onze). Le total de vingt-huit n'est écrit nulle part dans l'article : il est obtenu en énumérant le tableau 1, et le décompte a été refait pour cette page. Les taux d'accord vont de 87 % à 100 %, pour cinquante-trois votants sur le premier domaine et cinquante-deux sur les trois autres.

Deux observations, tirées du tableau lui-même. Six énoncés font l'unanimité, et ce sont les plus généraux : la maladie n'est pas héréditaire, les vacuoles médullaires sont évocatrices sans être diagnostiques, la majorité des formes typiques relèvent de l'exon 3, la prise en charge doit être multidisciplinaire, les corticoïdes sont habituellement nécessaires, des essais seront nécessaires. À l'inverse, les trois énoncés les moins consensuels sont les plus opératoires : l'effet d'un traitement en cours sur la fiabilité du test génétique (87 %, l'accord le plus bas des vingt-huit), la conduite à tenir devant un test sanguin négatif malgré une forte suspicion (90 %) et la définition de la poussée (90 %). L'accord se resserre là où la décision se prend.

Quand demander le test, et comment le demander

Le panel retient qu'une élévation persistante des marqueurs de l'inflammation, associée à des manifestations cutanées, oculaires, pulmonaires ou cartilagineuses, ou à une cytopénie, doit faire évoquer le VEXAS. La probabilité pré-test est plus élevée chez l'homme, après 50 ans, et quand les protéines de la phase aiguë sont élevées. L'anémie macrocytaire est l'anomalie hématologique la plus fréquente sans être constante ; la macrocytose peut être isolée et précéder le reste. Les vacuoles des précurseurs érythroïdes ou myéloïdes sont évocatrices sans être diagnostiques : on les trouve aussi dans les carences, en particulier en cuivre, et après chimiothérapie. Leur absence ne doit pas faire renoncer au test lorsque la suspicion persiste.

Sept énoncés portent sur la recherche de la mutation, et quatre points changent la façon de rédiger une demande d'examen.

1. La majorité des tableaux typiques relèvent d'un variant faux-sens ou de site d'épissage dans l'exon 3 d'UBA1, autour de la méthionine 41. C'est l'énoncé voté à l'unanimité des cinquante-deux votants. Le séquençage Sanger de l'exon 3 couvre aussi le résidu Ser56, dont les variants donnent un phénotype inflammatoire plus modéré.
2. Le choix de la technique fixe le seuil de détection. Le texte indique que le Sanger ne repère guère que les charges alléliques supérieures à environ 20 %, alors que le séquençage de nouvelle génération ciblé, la PCR digitale en gouttelettes et l'analyse de fusion à haute résolution descendent au voisinage de 1 %. Un test ciblé sur l'exon 3 reste une option, à condition de savoir qu'il méconnaît les variants situés hors de l'exon 3.
3. Un traitement en cours abaisse la charge mutationnelle et peut fausser le résultat, en particulier sous agent hypométhylant. C'est l'énoncé le moins consensuel, et c'est aussi celui qui a le plus de conséquences : le moment du prélèvement par rapport au traitement fait partie de la demande.
4. Devant un test sanguin négatif et une suspicion qui persiste, le panel indique de vérifier que l'analyse a bien couvert l'intégralité du gène, puis d'envisager un prélèvement médullaire, avec la méthode la plus sensible aux charges alléliques basses. La mutation est myéloïde et absente des lymphocytes ; elle a été détectée dans la peau ou les ongles, mais possiblement par contamination sanguine, la culture de fibroblastes ne la retrouvant pas.

Un chiffre utile en consultation : la combinaison de vacuoles médullaires et de signes cliniques pertinents a donné une valeur prédictive positive de 87,5 % pour un variant pathogène d'UBA1, dans l'étude que le texte cite sur ce point. Le test génétique reste nécessaire au diagnostic dans tous les cas.

Le versant hématologique, et le piège du diagnostic de syndrome myélodysplasique

Quatre énoncés. Le myélogramme est indiqué chez un patient VEXAS présentant une cytopénie, pour écarter une hémopathie associée, et le texte le recommande avant l'introduction d'un traitement de fond. Il s'accompagne d'un caryotype et d'un séquençage de nouvelle génération à la recherche des mutations somatiques coexistantes. Lorsque le diagnostic a été porté par Sanger ou par un test ciblé sur UBA1, le texte indique de réaliser malgré tout le panel myéloïde par séquençage de nouvelle génération. La recherche d'une perte du chromosome X a une valeur particulière chez la femme.

L'interprétation de la moelle est le point difficile. Les signes de dysplasie sont fréquents sans que les critères OMS et ICC 2022 de syndrome myélodysplasique soient réunis, et la vacuolisation seule ne suffit pas à conclure à la dysplasie, puisqu'elle appartient à la maladie. Le texte rapporte que la littérature situe la fréquence du syndrome myélodysplasique associé entre un tiers et la moitié des patients, mais qu'avec une définition plus stricte, exigeant une anémie transfusion-dépendante et une thrombopénie inférieure à 100 G/L en plus des anomalies morphologiques ou génétiques, cette fréquence tombe à 18 %. Selon la définition retenue, le même patient est ou n'est pas considéré comme porteur d'un syndrome myélodysplasique.

Le texte tranche un cas de figure fréquent : devant des vacuoles isolées, sans autre signe dysplasique défini par l'OMS, avec un caryotype normal et sans autre mutation somatique, le consensus est de ne pas retenir le diagnostic de syndrome myélodysplasique et de resserrer la surveillance. Il tranche aussi dans l'autre sens : une blastose de 5 à 20 %, rare, ou une anomalie cytogénétique définissant un syndrome myélodysplasique font retenir ce diagnostic. Le paysage clonal est dominé par DNMT3A et TET2, le caryotype est normal dans plus de la moitié des cas, et des mutations de gènes myéloïdes conducteurs sont présentes chez près de 60 % des patients, avec ou sans syndrome myélodysplasique.

Traiter : ce que le panel classe, ce qu'il écarte

Onze énoncés portent sur l'évolution, le pronostic et le traitement. La survie médiane depuis le début des symptômes est d'environ dix ans, selon la donnée que le texte reprend.

Corticoïdes. Ils sont habituellement nécessaires, à des doses modérées à fortes, l'article citant l'ordre de 10 à 25 mg de prednisone par jour ou davantage, avec une décroissance lente jusqu'à la dose minimale efficace. Le texte précise qu'une rémission sans corticoïdes est inhabituelle dans le VEXAS, à la différence de nombreuses maladies rhumatologiques, et que de petites baisses de dose suffisent parfois à faire repartir l'inflammation.

Traitements ciblant les voies inflammatoires. Les inhibiteurs de Janus kinases et les inhibiteurs de l'interleukine 6 sont présentés comme plus efficaces que les traitements de fond conventionnels, méthotrexate et azathioprine, et que les traitements dirigés contre les lymphocytes B. Les inhibiteurs de l'interleukine 6 sont les plus employés. Parmi les inhibiteurs de Janus kinases, le ruxolitinib peut être préféré, notamment parce qu'il se titre sur une plage de doses plus large, l'article indiquant 10 mg deux fois par jour à 20 mg deux fois par jour. La surveillance porte sur l'aggravation des cytopénies, et la sélection des patients tient compte du risque accru d'infection virale, de maladie thromboembolique et d'événements cardiovasculaires propre à cette classe, avec une prophylaxie anti-alphaherpèsvirus à considérer. Les inhibiteurs de l'interleukine 1 peuvent être envisagés, avec la réserve des réactions sévères au point d'injection rapportées sous anakinra et le peu de données sur le canakinumab.

Ce que le texte écarte. Les traitements déplétant les lymphocytes B sont dits contre-indiqués : ils ne sont pas efficaces dans le VEXAS et peuvent aggraver la lymphopénie B associée à la maladie. C'est un énoncé directement actionnable pour un praticien qui reçoit un patient déjà traité pour un autre diagnostic.

Traitements réduisant le clone. L'azacitidine peut être efficace chez certains patients, avec diminution voire disparition de la charge mutationnelle d'UBA1 dans le sang ou la moelle et amélioration de l'inflammation. Des arrêts de traitement avec rémission prolongée ont été rapportés dans de petites observations, mais les données à long terme et les comparaisons prospectives manquent, et le texte écrit que l'on ne sait pas encore si les patients ayant un syndrome myélodysplasique associé sont les meilleurs candidats ou si le bénéfice s'étend plus largement.

Allogreffe. Elle peut être curatrice, la mutation étant restreinte au compartiment hématopoïétique, et doit être réservée à des patients sélectionnés après évaluation hématologique attentive. Les candidats sont les patients ayant une insuffisance médullaire progressive et sévère, notamment transfusion-dépendante, ou une inflammation réfractaire. Trente-trois patients allogreffés avaient été rapportés à la date de rédaction, dont vingt-sept vivants, soit 81,8 %, et onze avec des données moléculaires après greffe montrant une éradication complète de la mutation d'UBA1, le plus souvent sur un suivi de moins de douze mois. Le texte désigne le moment de la greffe et la sélection des candidats comme la question la plus difficile, en raison de l'âge, des comorbidités et de l'état général altéré par la maladie et par la corticothérapie.

Trois préventions à considérer chez tout patient

Un énoncé unique, voté à 98 %, réunit trois préventions : la prophylaxie des infections opportunistes, en particulier la pneumocystose et les infections à alphaherpèsvirus, avec une attention particulière aux patients âgés et à ceux qui ont une cytopénie sévère sous immunosuppresseur ; la prévention de la maladie thromboembolique, présente chez environ la moitié des patients, veineuse surtout mais aussi artérielle, avec une thromboprophylaxie dans les situations à risque comme l'hospitalisation, sauf contre-indication ; et la limitation des effets indésirables de la corticothérapie prolongée, avec une attention à l'os et au risque cardiovasculaire.

Deux points pratiques s'y ajoutent, écrits dans le corps du texte. Devant une lésion cutanée qui ne répond pas au traitement, une biopsie est à considérer pour écarter une infection à mycobactérie non tuberculeuse avant d'augmenter l'immunosuppression. Et devant tout symptôme nouveau ou récurrent, le diagnostic différentiel doit rester large : infections, maladie thromboembolique et complications des traitements sont fréquentes et peuvent imiter une poussée. La protéine C réactive est un marqueur d'inflammation plus fiable que la vitesse de sédimentation dans cette maladie, les anomalies hématologiques élevant la seconde indépendamment de l'inflammation.

Ce que le texte ne tranche pas

Le dernier énoncé, voté à l'unanimité, indique que des essais cliniques seront nécessaires pour déterminer quel traitement est le plus efficace. Ce n'est pas une formule de fin : c'est la description exacte de l'état des données.

• Aucun essai contrôlé randomisé n'avait été conduit à la date de rédaction. La plupart des données publiées sont des observations isolées ou de petites séries, et les cohortes prospectives manquent.
• L'efficacité d'aucun médicament n'est établie au-delà des corticoïdes, selon les termes des auteurs. La hiérarchie entre classes repose sur des séries rétrospectives, donc exposée au biais d'indication.
• Le moment d'introduire un traitement n'est pas fixé, alors que la maladie est un processus clonal progressif de la moelle : les auteurs indiquent que ce moment pourrait peser autant que le choix de la molécule.
• La durée et le choix de l'anticoagulation après un événement thromboembolique ne sont pas définis.
• Les candidats aux agents hypométhylants ne sont pas identifiés.
• Le moment de l'allogreffe et la sélection des candidats sont désignés comme la question la plus difficile.
• Il n'existait, à la date du texte, ni définition standardisée de la réponse au traitement, ni score d'activité validé. C'est l'une des raisons pour lesquelles les auteurs jugent faible la qualité des données.
• La fréquence réelle de la maladie n'est pas connue. Le texte reprend une prévalence des variants pathogènes d'UBA1 de 1 sur 13 591 individus, mesurée dans un seul système de santé américain, et en tire dans son introduction un ordre de grandeur proche d'un million de personnes dans le monde, tout en écrivant que les données mondiales complètes manquent. Cette extrapolation ne repose que sur cette étude.

Ce qui a bougé depuis la clôture de la revue

La revue de la littérature s'arrête en août 2024. Trois travaux publiés en 2026 portent sur les points que le texte laissait ouverts : une définition consensuelle de la poussée pour la recherche clinique, un indice d'activité spécifique, le VEXAS-DAI, et le protocole de l'essai PAXIS, qui évalue le pacritinib contre placebo. Les deux premiers répondent à l'absence de définitions standardisées ; leur validation prospective reste à faire. Le troisième est un article de protocole : il décrit le plan d'un essai, il n'en rapporte aucun résultat. Arsène Mekinian est co-auteur des trois.

Sa part dans ce texte

Arsène Mekinian est le premier des cinquante-huit auteurs nommés. L'article désigne huit co-premiers auteurs ayant contribué à parts égales, dont il fait partie, et cinq co-derniers auteurs. Il est l'un des deux auteurs correspondants, avec le dernier auteur nommé, David B. Beck, la ligne d'adresse de correspondance de l'article désignant nommément les deux. L'affiliation portée sur l'article est le service de médecine interne de l'hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Sorbonne Université, avec l'Institut Imagine et le centre de référence.

Précision d'indexation, utile à qui cite ce travail : la revue le signe « Arsene Mekinian », sans accent, y compris sur le prénom, tandis que d'autres bases l'indexent avec accents. L'article porte par ailleurs trois avis de correction : le 27 août 2025, sur l'affiliation de deux auteurs ; le 21 octobre 2025, indiquant que les noms d'Arsene Mekinian et de Sophie Georgin-Lavialle ont été corrigés après la première mise en ligne ; le 11 mars 2026, sur le nom de Mael Heiblig. Les citations produites avant ces dates peuvent donc porter des graphies fautives. L'identifiant ORCID rattaché à la signature est 0000-0003-2849-3049.

Références

1. Mekinian A, Georgin-Lavialle S, Ferrada MA, et coll. American College of Rheumatology Guidance Statement for Diagnosis and Management of VEXAS Developed by the International VEXAS Working Group Expert Panel. Arthritis Rheumatol. 2026;78(3):509-522. DOI 10.1002/art.43287. PMID 40787890. Mis en ligne le 11 août 2025. Accès libre, licence CC BY-NC-ND 4.0. Texte intégral gratuit : PMC12991921. Sauf mention contraire, toutes les données de cette page en proviennent.
2. American College of Rheumatology, page des documents de guidance : rheumatology.org/guidance-documents. Le texte y est référencé sous le libellé Diagnosis and Management of VEXAS: Consensus Statements from an International Expert Panel, daté du 11 août 2025. Page consultée le 10 septembre 2026.
3. American College of Rheumatology, page des recommandations de pratique clinique : rheumatology.org/clinical-practice-guidelines. Section Patient Involvement. Page consultée le 13 septembre 2026.
4. Weeks LD, et coll. Establishing a consensus definition of VEXAS flare for clinical research. Rheumatology (Oxford) 2026;65(2):keaf624. PMID 41289141.
5. Byram K, et coll. Development of a Disease Activity Index for the Assessment of VEXAS Syndrome (VEXAS-DAI). Arthritis Care Res (Hoboken) 2026. DOI 10.1002/acr.80117. PMID 42439317.
6. Beck DB, et coll. PAXIS: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding phase 2 study (part 1) followed by an open-label period (part 2) to assess the efficacy and safety of pacritinib in patients with VEXAS syndrome. J Clin Med 2026;15(4):1426. PMID 41753113.

Les études citées à l'intérieur du texte de l'ACR (prévalence, valeur prédictive des vacuoles, survie médiane, paysage clonal, allogreffe) le sont telles que ce texte les rapporte ; leurs notices propres n'ont pas été rouvertes pour cette page.

Où retrouver cette publication

La page de ce site est l'original. Le document commenté est en accès libre sur le site de l'éditeur, sous licence CC BY-NC-ND 4.0 : aucune figure, aucun tableau et aucun extrait de ce document n'est reproduit ici.

Le texte intégral est également lisible gratuitement sur PubMed Central : PMC12991921. Le communiqué publié par l'American College of Rheumatology le 11 août 2025 est en ligne sur rheumatology.org.

Liens d'intérêts

Mention prévue par l'article R.4113-110 du code de la santé publique. Le texte commenté sur cette page est signé par l'auteur de cette page, qui en est le premier auteur et l'un des deux auteurs correspondants : c'est le premier lien d'intérêts à déclarer ici. La déclaration relative au sujet traité, y compris les liens avec les entreprises produisant les médicaments cités, figure sur la page Liens d'intérêts de ce site.

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